– Leptine reguleert de energiebalans en het lichaamsgewicht.
Ondanks grote fluctuaties in de hoeveelheid voedsel die we eten en de energie die we verbruiken, blijft ons lichaamsgewicht in de loop van de tijd relatief gezien stabiel. (Dit is gedeeltelijk waarom mensen worstelen met het verliezen van gewicht en waarom ze vaak verloren gewicht uiteindelijk weer terug krijgen.)

Dit is omdat onze energiebalans, en daardoor dus ook ons lichaamsgewicht, gereguleerd wordt rond een richtpunt door middel van homeostase. Homeostase is het behoud van een constante interne omgeving. Leptine speelt een belangrijke rol in energiehomeostase: het onderhoudt een goede balans tussen de energie die we krijgen uit ons dieet en de energie die we verbruiken in alle processen die we nodig hebben om te overleven.

Net als dat een huis een thermostaat heeft om de kamertemperatuur te reguleren, heeft ons lichaam een ingebouwde ‘lipostaat’ die de hoeveelheid energie reguleert die we opslaan in de vorm van vetweefsel. Leptine fungeert als het belangrijkste feedbacksignaal voor deze lipostaat.

Als onze totale energie inname groter is dan ons totale energieverbruik, wordt een gedeelte van dit teveel aan energie opgeslagen als vetweefsel (waardoor er een gewichtstoename wordt veroorzaakt). Het is het oude ‘calorieën in versus calorieën uit’ gezegde. Als deze situatie echter ongehinderd doorgaat, zou het snel onze energiebalans spoedig uit balans brengen en ons lichaamsgewicht verder van het richtpunt verwijderen.

Om dit tegen te gaan, scheiden onze adipocyten (vetcellen) leptine af. Leptine geeft signalen aan de hersenen dat we een overvloed aan overtollige energieopslag hebben. Het zorgt ook voor een vermindering van de energie- / voedselinname en een toename van het energieverbruik, waardoor ons lichaam zijn energiebalans kan corrigeren en ons lichaamsgewicht terug naar het richtpunt kan brengen. Dit is een goed voorbeeld in de fysiologie van een negatieve feedbackcyclus.

In evolutionaire termen zou deze cyclus van negatieve feedback met behulp van leptine voordelig zijn geweest. Tijdens perioden waarin we een overvloed aan voedsel hadden, zou leptine ons in staat stellen om extra energie af te leiden naar andere belangrijke processen, inclusief het transformeren en reproduceren van weefsel, in plaats van door te gaan met het bouwen van overtollige energieopslag als vetweefsel.

– Leptine onderdrukt de eetlust.

Leptine werkt in op structuren in de hersenen om de eetlust te onderdrukken en daardoor de voedselinname te verminderen. Het doet dit op verschillende manieren, onder andere:

• Het stimuleren van de afgifte van anorectische (eetlustremmende) hormonen in hersencircuits die het voedingsgedrag controleren.
• Het afremmen van de afgifte van orexigene (eetlust-stimulerende) hormonen in hersencircuits die het voedingsgedrag controleren.

– Leptine verhoogt het energieverbruik.

Leptine verhoogt ook de hoeveelheid energie die we verbruiken via verschillende metabolische processen. Leptine verhoogt bijvoorbeeld de snelheid waarmee we chemische energie omzetten in warmte-energie. Dit proces heet thermogenese.

Eén weefsel dat een sleutelrol speelt in de thermogenese is ons vetweefsel, met name ons bruine vetweefsel. Wanneer leptine wordt vrijgegeven, activeert het een gespecialiseerd deel van ons zenuwstelsel dat bekendstaat als het (ortho)sympathisch zenuwstelsel. Misschien heb je wel eens eerder van het sympathisch zenuwstelsel gehoord – dit is het netwerk van zenuwen dat de basis vormt van onze ‘vecht- of vluchtreactie’.

Wanneer sympathische zenuwen die bruin vetweefsel leveren worden gestimuleerd door leptine, verhogen bruine adipocyten (vetcellen) hun snelheid van warmteproductie en gaat een groter deel van de chemische energie uit voedsel verloren als warmte-energie.

Ons sympathisch zenuwstelsel reguleert ook ons hart en vaatstelsel. Door het sympathisch zenuwstelsel te activeren, verhoogt leptine onze hartslag en bloeddruk. Wanneer ons hart op een hoger tempo pompt, gebruikt het meer energie. Op deze manier verhoogd leptine het energieverbruik.

BELANGRIJKE PUNTEN

– Leptine is belangrijk voor de lange termijn regulatie van de energiebalans en het lichaamsgewicht.
– Leptine werkt in op de hersenen om de eetlust en voedselinname te verminderen.
– Leptine werkt in op de hersenen om het energieverbruik te verhogen in verschillende metabolische processen.
– Leptine verhoogt de hoeveelheid chemische energie die verloren gaat als warmte in vetweefsel.
– Leptine verhoogt het energieverbruik in het hart en vaatstelsel.

– Leptine bindt de leptine receptoren in de hersenen.

Veel van de effecten van leptine op de energiebalans komen voort uit de acties van leptine in de hersenen, vooral een structuur genaamd de hypothalamus.

Je hypothalamus is een belangrijk controlecentrum voor homeostase – het handhaven van een stabiele interne omgeving in je lichaam. In grote lijnen reguleert je hypothalamus dingen als je lichaamstemperatuur, bloedvolume en energiebalans door de activiteiten in je endocriene systeem (dat wil zeggen je netwerk van klieren en hormonen) te coördineren met je hersenen en zenuwstelsel.

Dit werkt hetzelfde wanneer leptine wordt uitgescheiden door vetcellen (adipocyten) en de leptine via de bloedbaan naar de hersenen reizen. De leptine wordt dan getransporteerd door een beschermend membraan dat de hersenen omringt (de bloed-hersen-barrière genoemd), waar het zich bindt aan leptine receptoren in verschillende hersencircuits. Er zijn verschillende soorten van leptine receptoren, maar de belangrijkste is de LEPRb-receptor.

Je hypothalamus is bijzonder rijk aan leptine (LEPRb) receptoren, met een hoge concentratie in een gebied dat de boogvormige nucleus wordt genoemd.

– Leptine verandert de activiteit in hersencircuits die de eetlust bepalen.
Wanneer leptine zich bindt aan een specifieke groep neuronen (zenuwcellen) in de boogvormige nucleus wordt de productie van een eiwit genaamd POMC (propriomelanocortin) gestimuleerd. Dit wordt vervolgens omgezet in een ander zenuwsignaalmolecuul (of neuropeptide) genaamd a-MSH (alfa-melanocyt-stimulerend hormoon).

a-MSH is een anorexigene stof – het onderdrukt de eetlust. Door te reageren op de neuronen in bredere hersencircuits die de voeding beheersen , vermindert a-MSH de eetlust. Om precies te zijn, het eetlust-onderdrukkende effect van a-MSH vindt plaats wanneer het zich bindt aan gespecialiseerde melanocortin receptoren (inclusief MC3R en MC4R receptoren) op neuronen.

Naast het verbeteren van de activiteit van eetlust-onderdrukkende hersenscircuits, remt leptine de activiteit van hersencircuits die eetlust stimuleren. Nogmaals, de boogvormige nucleus speelt hier een sleutelrol. Een andere groep neuronen in de boogvormige nucleus maakt twee orexigene (eetlust-stimulerende) signalerende moleculen: AgRP (Agouti gerelateerde Peptide) en NPY (Neuropeptide Y). Wanneer leptine zich bindt aan leptine receptoren (LR’s) in de boogvormige nucleus, remt het de productie van AgRP en NPY. Hierdoor wordt je eetlust niet gestimuleerd.

BELANGRIJKE PUNTEN

– Leptine wordt via de bloedbaan getransporteerd naar de hersenen.
– Leptine reageert op verschillende structuren in de hersenen, inclusief de hypothalamus.
– Leptine stimuleert het hersencircuit dat eetlust onderdrukt.
– Leptine remt hersencircuits die de eetlust vergroten.
– Leptine oefent zichzelf uit in de hersenen door zich te binden aan leptine receptoren (LEPRs).
– LEPRb is de belangrijkste leptine receptor.

Een model van een hypothalamus bij een rat (die vergelijkbaar is met hersencircuits bij mensen). Leptine werkt in op neuronen in de boogvormige nucleus om de productie van POMC en a-MSH te stimuleren, maar remt de productie van AgRP. Dit onderdrukt de voedselinname maar verhoogt het energieverbruik (bijvoorbeeld door het produceren van warmte en het beïnvloeden van de hartactiviteit).

Bedenk dat leptine wordt geproduceerd door vetcellen, en hoe meer vetweefsel je hebt, hoe meer leptine je produceert. Daarom zou een zwaarlijvig persoon (die overmatig vetweefsel heeft) meer leptine moeten produceren in vergelijking met een slank persoon.

Misschien herinner je je echter ook dat leptine ervoor zorgt dat de voedselinname verminderd en het energieverbruik verhoogd wordt.

Dus zouden deze zwaarlijvige personen, met een hoger circulerend leptine niveau, niet een lagere eetlust en een verhoogd energieverbruik moeten hebben, dat uiteindelijk leidt tot gewichtsafname?

Bovendien, hoe krijgt iemand in de eerste plaats obesitas. Zodra je in eerste instantie vetweefsel ophoopt, zouden leptinespiegels dan niet snel moeten stijgen om te voorkomen dat je vet / gewicht nog meer stijgt? Hoe kunnen we deze discrepantie overeenstemmen?

Het antwoord is leptine resistentie. Uit onderzoek blijkt dat mensen met overgewicht en obesitas mogelijk niet reageren of ‘resistent’ zijn tegen de effecten van leptine. Volgens deze theorie hebben mensen met obesitas hoge niveaus van leptine in hun bloed, maar hun hersenen en andere weefsels onderdrukken de eetlust en verhogen het energieverbruik niet genoeg als reactie op de leptine. In het algemeen verhoogt het hebben van een hogere graad van leptine resistentie je kans om vet te krijgen.

BELANGRIJKE PUNTEN

– Leptine resistentie is de ongevoeligheid van de hersenen en andere weefsels voor de effecten van leptine.
– Leptine resistentie wordt geassocieerd met gewichtstoename, overgewicht en obesitas.

Wetenschappers proberen er nog steeds achter te komen wat precies de oorzaak is van verminderde effecten van leptine in het lichaam. Tot op heden zijn er verschillende voorgestelde mechanismen voor leptine resistentie geweest, waaronder:

– Verminderd transport van leptine naar de hersenen.

Zoals benoemd in de ‘Hoe werkt leptine?’ sectie, moet leptine getransporteerd worden van de bloedbaan over een beschermend membraan, de bloed-hersen-barrière genoemd, voordat het op de neuronen in de hersenen in kan werken. Twee vormen van leptine receptoren zijn verantwoordelijk voor het transport van leptine, LEPRa en LEPRb.

Er wordt gedacht dat leptine resistentie een gevolg kan zijn van defecten in dit transportproces. Dit zou betekenen dat, ondanks het circuleren van hoge niveaus van leptine in de bloedbaan, leptine de activiteit in de hypothalamus en andere hersenstructuren niet kan binnendringen en reguleren.

– Veranderde signalering van de leptine receptor (LEPRb)

Leptine oefent zijn effecten uit op voedselinname, energieverbruik en energiebalans door zich te binden aan leptine receptoren (voornamelijk de LEPRb receptor) in verschillende cellen, waaronder neuronen in de hersenen. Als deze cellen echter minder LEPRb receptoren bevatten of ‘uitdrukken’, zullen ze minder gevoelig zijn voor de effecten van leptine. Op deze hypothese wordt aangenomen dat verminderde uitdrukking van LEPRb receptoren een potentiële oorzaak van leptine resistentie is.

Wanneer leptine zich bindt aan de LEPRb receptor, triggert het een cascade van chemische reacties die de activiteit van verschillende metabolische routes veranderen. We verwijzen naar deze complete cascade van reacties als signalering van leptine receptoren. Het verstoren van enzymen, receptoren en andere belangrijke moleculen die betrokken zijn bij de signalering van leptine receptoren kan aanleiding geven tot leptine resistentie. Recent bewijs suggereert dat een dergelijke verstoring kan worden veroorzaakt door inflammatoire processen die de signalering van leptine receptoren beïnvloeden.

– Verminderde responsiviteit van de bredere hersencircuits.

Leptine modificeert de activiteit van de bredere circuits van de hersenen. In de ‘hoe werkt leptine’ sectie hebben we bijvoorbeeld geleerd dat leptine een richtpunt creëert en de hersenen stimuleren zodat de eetlust onderdrukt wordt. Deze circuits zijn gebaseerd op a-MSH en MC4R receptoren als signaaleiwitten. Uit onderzoek blijkt dat defecten in deze doelwitcircuits (bijvoorbeeld een tekort aan MC4R receptoren) kunnen voorkomen dat leptine effectief werkt en geassocieerd worden met obesitas.

BELANGRIJKE PUNTEN
– Verstoring van het transport, signalering en neurale effecten van leptine kunnen ten grondslag liggen van leptine resistentie.

– Rare mutaties

Mutaties van leptine gerelateerde genen kunnen bij mensen direct zwaarlijvigheid veroorzaken, maar deze mutaties zijn zeer zeldzaam. Een zeldzame mutatie van het LEPR-gen, dat codeert voor de leptine receptor, veroorzaakt bijvoorbeeld een aangeboren aandoening die Leptin Receptor Deficiency wordt genoemd. Zoals de naam suggereert, produceren mensen met deze aandoening niet de leptine receptoren en zijn daarom volledig ongevoelig voor leptine. Hoewel ze normaal zijn bij de geboorte, worden personen met Leptine Receptor Deficiency binnen de eerste paar maanden van hun leven snel extreem zwaarlijvig en vertonen ze buitensporig eetgedrag (hyperfagie genoemd). Ze hebben ook problemen met seksuele ontwikkeling en vruchtbaarheid.
Opmerking: FitnessGenes testen niet voor deze zeldzame mutaties.

– Veel voorkomende mutaties

Bij FitnessGenes testen we op meer algemene gen varianten of Single Nucleotide Polymorfisme (SNP’s). Per definitie zijn deze gen varianten (SNP’s) aanwezig in meer dan 1% van de populatie.

Aan de hand hiervan is één veel voorkomende variant van het LEPR-gen geassocieerd met leptine resistentie en een verhoogd risico op obesitas. Aangenomen wordt dat deze gen variant lagere expressie van LEPRb receptoren en daarom een lagere gevoeligheid van weefsels voor de effecten van leptine veroorzaakt.

Een ander gen dat de leptine signalering beïnvloedt, is het CRP-gen. Dit gen codeert voor een eiwit dat C-reactive protein (CRP) wordt genoemd en dat een rol speelt bij ontstekingen. Het is mogelijk dat verhoogde niveaus van CRP in de bloedbaan de routes die betrokken zijn bij leptine receptor signalering kunnen verstoren, waardoor het risico op leptine resistentie wordt verhoogd.

BELANGRIJKE PUNTEN

– Varianten van je LEPR- en CRP-genen beïnvloeden je weerstand tegen leptine.